Упродовж роману всім його героям призначено долею страждати від самотності, яка є вродженою "вадою" сім'ї Буендіа.

Селище, де відбувається дія роману, Макондо, також самотнє й відокремлене від сучасного йому світу, живе в очікуванні візитів циган, які привозять із собою нові винаходи, та в забутті, у постійних трагічних подіях в історії культури, описаній у творі.

Самотність найбільше помітна в полковнику Ауреліано Буендіа, оскільки його нездатність висловлювати свою любов змушує його йти на війну, залишаючи своїх синів від різних матерів у різних селищах.

В іншому епізоді він просить накреслити навколо нього триметрове коло, і щоб до нього ніхто не наближався. Підписавши мирний договір, він стріляє собі в груди, щоб не зустрічатися зі своїм майбутнім, але через свою невдачу не досягає мети і проводить свою старість у майстерні, виготовляючи золотих рибок, у чесній згоді з самотністю.